創(chuàng)新藥研發(fā)的本質是滿足中國乃至全球未滿足的臨床需求。對于新藥研發(fā)而言，最關鍵的第一步就是“立項”。
盡管勁方醫(yī)藥的歷史不算太悠久，但這家由一群“老將”創(chuàng)立、致力于“全球新”的新藥企業(yè)，在“破殼”之際便樹立了比較清晰的研究導向，使得產(chǎn)品的開發(fā)過程少走了些許彎路。2019年8月1日，勁方醫(yī)藥正式啟動在研產(chǎn)品GFH018的I期臨床試驗，這是一款基于TGF-β受體家族TGF-βR1靶點的小分子激酶抑制劑。
醫(yī)藥魔方近日采訪了勁方醫(yī)藥創(chuàng)始團隊，并聆聽了他們選擇TGF-βR1靶點作為首個攻關項目背后的考量標準。
1.立項不是“拍腦袋”，找準治療的關鍵靶點
勁方醫(yī)藥是一家免疫機制驅動型的創(chuàng)新藥企業(yè)，主攻兩大類疾病，一個是目前備受業(yè)內追捧的腫瘤，另一個則是自身免疫性疾病。在腫瘤領域，PD-1/PD-L1、EGFR、VEGFR、BTK……是大家耳熟能詳?shù)陌悬c。在如今競爭日漸激烈的環(huán)境中，“后起之秀”想在存量市場分得一份羹，難度顯然不低。 也有人認為，盡管PD-1/PD-L1抗體在腫瘤免疫治療方面取得巨大成功，但總體上還是有約60~70%病人的腫瘤對PD1抗體治療沒有應答。最新的研究證實，除PD-1/PD-L1信號通路之外，腫瘤特異性T細胞激活還需要其它信號通路的參與。
TGF-βR1這個靶點便是勁方醫(yī)藥的切入點之一。勁方醫(yī)藥董事長呂強博士預計，可能在不久的將來，以PD-1抗體為代表的“免疫檢查點抑制劑”會成為越來越多腫瘤適應癥的一線治療手段，而TGF-βR1恰恰是針對這類藥物應答率低的腫瘤，或其治療產(chǎn)生耐藥的病人群體，具有廣泛的潛在市場空間。 “GFH018有潛力成為一款真正的‘全球新’，因為全球尚無針對該靶點的藥物獲批上市”。呂強對這款藥物的創(chuàng)新性似乎胸有成竹，“我們做全球新的目標很明確，要么成為中國同類中的前3家；要么與國外同類產(chǎn)品差距不超過3年?！?/p>
在勁方醫(yī)藥首席執(zhí)行官（CEO）蘭炯博士看來，GFH018的立項不是“拍腦袋”的。該產(chǎn)品的立項既是基于對TGF-β通路的機制、分子篩選的理解，也是團隊在IO熱之后對項目及信息捕捉的理性認知。
這是因為在腫瘤治療中，TGF-βR1屬于TGF-β超家族一組新近發(fā)現(xiàn)的調節(jié)細胞生長和分化的靶點，在不同的情況下分別發(fā)揮著腫瘤抑制和腫瘤促進的作用。
“一方面，TGF-β在晚期腫瘤中高表達，參與調節(jié)腫瘤的EMT，在腫瘤浸潤、轉移中發(fā)揮著重要作用；另一方面，TGF-β能通過影響腫瘤的微環(huán)境來促進或抑制腫瘤的發(fā)展和轉移?！眲欧结t(yī)藥首席科學官（CSO）鄭彪博士略有所思，“這些都表明TGF-β是一個潛在的腫瘤治療靶點。” “作為TGF-β超家族的一份子，GFH018的靶點TGF-βR1在TGF-β的信號傳導途徑中起著關鍵的作用，在癌癥治療和抗組織纖維化過程中，并被看作是醫(yī)治這些疾病的關鍵靶點?！编嵄肜^續(xù)說道。
并且，在8月17日上海舉辦的關于TGF-β的一場學術研討會上，國家特聘專家、浙江大學生命學院馮新華院長也表示了同樣的觀點。
2.靶點研究在曲折前進，勁方團隊“提前卡位”
眾所周知，新藥研究是“九死一生”的博弈。同樣地，在TGF-β通路相關的藥物研發(fā)中，并非一番坦途。2015年BMS向Rigel支付3000萬美元開發(fā)一款TGF-β抑制劑，但雙方在2018年取消了這項合作。事實上，這是由于靶向TGF-β通路的藥物開發(fā)不同于合成其它分子，如何最大限度地降低與靶點相關的毒性是其中難點之一。
做創(chuàng)新藥的魅力好比“山重水復疑無路，柳暗花明又一村?！苯衲?月，GSK與默克簽署了一項總額高達37億英鎊的合作協(xié)議，合作開發(fā)一種能同時靶向PD-L1和TGF-β通路的雙功能融合蛋白免疫療法M7824。6月初，默沙東宣布將以7.73億美元收購Tilos Therapeutics，旨在獲得后者基于TGF-β通路的在研抗體產(chǎn)品。
顯然，M7824是默克在免疫檢查點抑制劑進行的“差異化”布局。其PD-L1抑制劑avelumab不是最早上市的PD-1/PD-L1，默克在此領域已經(jīng)失去了先發(fā)優(yōu)勢，繼續(xù)深耕該靶點前景不明，倒不如選擇另一個與它協(xié)同的靶點。而GSK曾經(jīng)退出腫瘤項目，這次與默克合作，則是希望借此重振旗鼓，重返腫瘤領域。換句話說，GSK在押注TGF-β通路。
從TGF-β受體（比如TGF-βR1）著手開發(fā)抑制TGF-β功能的藥物則是另一個方向。時至今日，禮來制藥研發(fā)的galunisertib是全球進展最快的TGF-βR1項目，目前處在全球II期臨床階段。
Kerry Blanchard博士是前禮來中國研發(fā)負責人，曾參與了galuniertib的深度開發(fā)并負責此項目的轉化醫(yī)學。在同一場研討會上，他向與會者分享了這個試驗藥物的早期開發(fā)經(jīng)歷并指出：“TGF-βR1抑制劑這樣的分子，其最終的成藥性不是靠MTD（最大耐受劑量）來驅動其功能。相反有證據(jù)表明，當下游SMAD的磷酸化達到30%以上時就足以驅動免疫功能的變化。因此，開展這類機制的藥物開發(fā)需要全新的思路，尤其在病人篩選方面以及藥物作用于患者時的功能檢測方面，需要花大力氣?！?/p>
在國內創(chuàng)新藥企業(yè)里，目前有關該靶點進入臨床試驗的同類項目僅有2個，一個是瓔黎藥業(yè)YL-13027，另一個便是勁方醫(yī)藥的GFH018。
“我們立項時，M7824還沒怎么成氣候?！眳螐姼嬖V記者，“做創(chuàng)新藥，卡位很重要，我們從成立伊始就決定要做TGF-βR1靶點，勁方針對該靶點的第一個項目是GF-101, 后來確認了臨床前候選化合物GFH018?！?/p>
趙蓉博士是GFH018臨床試驗負責人。據(jù)她介紹，GFH018在體外測定和體內動物模型中有效抑制TGF-βR1活性及其下游功能，某些腫瘤模型的起效劑量遠低于galunisertib。這些臨床前研究使GFH018成為一種新型TGF-βR1抑制劑，有望作為單一療法或晚期實體腫瘤聯(lián)合治療的一個組成部分。早期研究數(shù)據(jù)已經(jīng)以海報形式在AACR2019上刊發(fā)（見Poster No.4098）。
值得一提的是，受益于CDE的臨床試驗默許制度改革，勁方醫(yī)藥今年2月向CDE遞交GFH018臨床試驗申請，申請各環(huán)節(jié)均一次性通過，并于8月1日在上海東方醫(yī)院召開臨床I期啟動會，由中國臨床腫瘤學會理事長李進教授擔任PI。
3.創(chuàng)業(yè)是一道“拼盤”，拼的是“差異化”
《道德經(jīng)》云：“治大國，若烹小鮮。”曾先后在美國惠氏、諾華制藥任高級研發(fā)主管，分別領導過全球項目開發(fā)與平臺運營的呂強認為，創(chuàng)業(yè)的方法論，不過如此。 “做一家創(chuàng)新藥公司，好比做一道拼盤。首先需要樹立自己的目標；其次是知道自己能做的和不能做的，再就是正確的時間找對的人，做的事情；最后你比其他人上菜快，味道更好，就有市場……”呂強形象比喻道。
呂強于2008年回國先后就任藥明康德副總裁，揚子江藥業(yè)集團首席科學官（兼任上海海雁公司總經(jīng)理）、譽衡藥業(yè)首席科學官及基石藥業(yè)高級運營副總裁。他在譽衡和基石期間，帶領團隊先后分別開發(fā)了PD-1和PD-L1抗體藥物，目前分別在臨床II、III期。 和業(yè)內許多科學家一樣，呂強也常常思索，眾多的PD-1/PD-L1究竟該如何生存，找到自己的出路呢？拼價格戰(zhàn)、拼存量市場顯然皆不是“最優(yōu)解”。
“從技術上講，TGF-β是個不錯的通路；從商業(yè)角度說，我們提前卡位， 找到一個方式，作為PD-1/PD-L1差異化戰(zhàn)略的一個工具。因為我曾經(jīng)對第N個PD-1產(chǎn)品的痛點感同身受，就是如何進行差異化？”呂強解釋道?！澳薓7824作為PD-L1產(chǎn)品的差異化定位取得了初步成功。這既啟示了我們未來的戰(zhàn)略考慮，也給予了我們對該靶點更大的信心”。
如果說在海雁的經(jīng)歷是呂強與蘭炯的首次搭檔創(chuàng)業(yè)，勁方醫(yī)藥則是他們二人懷有共同理念再次出發(fā)?！爸饕褪切拍詈颓閼?，懷著必須做一個原創(chuàng)新藥的理念走到了一起?！碧m炯補充道。 鄭彪的經(jīng)歷與呂強和蘭炯有所不同，他是那種典型的科學家性格，加入勁方醫(yī)藥之前，他主要是在跨國藥企（GSK、強生等）從事研究及立項工作，并曾在美國德州貝勒醫(yī)學院病理及免疫系擔任終生教授。
如今鄭彪主要負責勁方醫(yī)藥的整個產(chǎn)品戰(zhàn)略，把關整體研發(fā)管線并主導新治療領域的開拓。他笑言，作為首席科學官，做實驗是他的樂趣之一，因此也常常與實驗室的小伙伴“打成一片”，指導具體項目的一些細節(jié)工作，比如生物學方面的評判與機理研究。
盡管勁方醫(yī)藥目前僅有1個產(chǎn)品進入臨床階段，但其管線上的另外6個項目都是聚焦國際上尚未經(jīng)過臨床有效性驗證（Proof of Concept，即POC）的靶點，具有較早的前瞻性。 而在鄭彪看來，免疫學是臨床醫(yī)學的基礎與龍頭學科，免疫機理則是整個產(chǎn)品線的核心與抓手，“我們的策略是主攻免疫?！庇需b于此，勁方醫(yī)藥的第一波研發(fā)項目以調節(jié)腫瘤微環(huán)境為切入點；第二梯隊項目為針對腫瘤成熟靶點家族新亞型的新藥研發(fā)；第三類項目為針對機理成熟免疫靶點的新藥研發(fā)，包括新型小分子藥物及生物大分子藥物。
外行看熱鬧，內行看門道。每一家企業(yè)都有自己獨特的生存方式。但是要成為一家偉大的企業(yè)，必須既要有一個宏偉的目標，同時也得有務實接地氣的做法。換句話說，不僅僅是科學家，還需要有商業(yè)的視野。勁方醫(yī)藥的團隊組合，顯然是做到了高度互補性。
談及未來，呂強很堅定，“雖然我們成立時間不長，但方向很明確——聚焦有市場前景的創(chuàng)新藥，成為一家全球新的國際化藥企?！?/p>
