勁方醫(yī)藥宣布高選擇性CKD9抑制劑GFH009在中國進(jìn)入Ib/II期臨床試驗(yàn)，此項(xiàng)研究將評(píng)估GFH009單藥在復(fù)發(fā)/難治性外周T細(xì)胞淋巴瘤(PTCL)患者中的有效性和安全性/耐受性。這項(xiàng)多中心、開放標(biāo)簽II期研究(NCT05934513)將在中山大學(xué)腫瘤防治中心、鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院等近40家研究中心開展，目前首例患者已完成首次給藥。GFH009為國內(nèi)首個(gè)實(shí)現(xiàn)臨床試驗(yàn)中美雙報(bào)的高選擇性CDK9抑制劑，目前全球尚無同類藥物上市。
GFH009單藥治療復(fù)發(fā)/難治性血液腫瘤患者的中美I期多中心試驗(yàn)已于今年完成劑量遞增部分，初步結(jié)果顯示了GFH009相較于全球同類靶向療法的優(yōu)越安全性/耐受性，且在多位急性髓系白血病(AML)、淋巴瘤患者中觀察到完全緩解或部分緩解，包括4例PTCL患者觀察到臨床療效(其中1例持續(xù)治療時(shí)間超過48周)。基于現(xiàn)有安全性、藥動(dòng)學(xué)、藥效學(xué)和療效數(shù)據(jù)，確定II期推薦劑量(RP2D)為100 mg每周1次。
目前國內(nèi)每年新增非霍奇金淋巴瘤患者約10萬人，其中PTCL新發(fā)病例占比超20%且增長迅速。PTCL各亞型病理機(jī)制、臨床表現(xiàn)、預(yù)后具有高度異質(zhì)性，除ALK陽性間變性大細(xì)胞淋巴瘤(ALCL)之外的其他亞型患者對(duì)化療、造血干細(xì)胞移植等一線療法響應(yīng)率有限；復(fù)發(fā)/難治性PTCL患者總體預(yù)后較差，總生存率仍有較大提升空間。基礎(chǔ)研究表明多數(shù)PTCL亞型細(xì)胞株呈現(xiàn)MCL1依賴、MYC拷貝數(shù)擴(kuò)增，且與不良預(yù)后相關(guān)；GFH009單藥I期數(shù)據(jù)和海外同類靶向療法臨床試驗(yàn)均顯示，CDK9抑制劑可使PTCL等血液腫瘤患者體內(nèi)MYC、MCL1、PCNA等原癌基因表達(dá)顯著降低。
勁方醫(yī)藥首席醫(yī)學(xué)官汪裕博士表示：“復(fù)發(fā)/難治性PTCL治療存在重大的未滿足臨床需求。GFH009是勁方首個(gè)布局血液腫瘤的臨床階段產(chǎn)品，也是公司首個(gè)獨(dú)立遞交FDA臨床申請(qǐng)并獲批的全球多中心項(xiàng)目。依據(jù)基礎(chǔ)研究、GFH009初步療效和同類靶向療法的試驗(yàn)數(shù)據(jù)，我們看到了高選擇性CDK9抑制劑治療PTCL的潛力，我們也將基于GFH009的試驗(yàn)進(jìn)展在未來探索更多單藥和聯(lián)合療法，為血液腫瘤患者帶來更多治療選擇。”
GFH009由勁方自主研發(fā)，公司于2020年向CDE、FDA遞交申請(qǐng)并獲批進(jìn)入單藥I期試驗(yàn)(NCT04588922)，治療復(fù)發(fā)/難治性惡性血液腫瘤患者。2022年，勁方與SELLAS生命科學(xué)集團(tuán)就GFH009開發(fā)達(dá)成戰(zhàn)略授權(quán)合作。目前SELLAS主導(dǎo)的GFH009（SLS009）、維奈克拉(venetoclax，BCL-2抑制劑)及阿扎胞苷(azacitidine)聯(lián)合療法已在美國進(jìn)入IIa期臨床試驗(yàn)，治療復(fù)發(fā)/難治性AML患者。
參考文獻(xiàn)：
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關(guān)于CDK9和GFH009
細(xì)胞周期依賴蛋白激酶（cyclin-dependent kinase, CDK）為一大類絲氨酸/蘇氨酸激酶家族蛋白，在細(xì)胞周期調(diào)節(jié)和轉(zhuǎn)錄過程中扮演重要角色；CDK9活性與多種血液腫瘤、實(shí)體瘤患者總生存率呈現(xiàn)負(fù)相關(guān)。GFH009為強(qiáng)效、高選擇性小分子CDK9抑制劑，其單藥I期臨床試驗(yàn)及臨床前實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)均入選2022 ASH壁報(bào)，單藥臨床試驗(yàn)則顯示了GFH009的良好安全性，并在多例不同組織類型的血液腫瘤患者中觀察到積極療效，其中1例急性髓系白血病患者觀察到完全緩解并持續(xù)超過8個(gè)月。
臨床前實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，通過特異性抑制CDK9蛋白，GFH009可降低下游原癌基因表達(dá)、抑制癌細(xì)胞的快速分裂和蛋白合成；并在原癌基因高度轉(zhuǎn)錄依賴性的腫瘤細(xì)胞中，抑制細(xì)胞關(guān)鍵信號(hào)通路、誘發(fā)細(xì)胞衰老和癌細(xì)胞死亡，且對(duì)其他CDK亞型的選擇性超過100倍。體外、體內(nèi)藥效實(shí)驗(yàn)還表明GFH009可顯著抑制多種血液腫瘤細(xì)胞系的增殖，降低荷瘤動(dòng)物死亡率、顯著延長模型動(dòng)物的存活時(shí)間。
關(guān)于外周T細(xì)胞淋巴瘤（PTCL）
亞洲PTCL發(fā)病率顯著高于西方國家。中國PTCL最常見亞型為NK/T細(xì)胞淋巴瘤（NKTCL）、PTCL非特指型（PTCL-NOS）、血管免疫母細(xì)胞性T細(xì)胞淋巴瘤（AITL）和間變性大細(xì)胞淋巴瘤（ALCL）。
PTCL最常見的一線治療以CHOP方案或CHOP方案聯(lián)合依托泊苷進(jìn)行誘導(dǎo)治療，有效之后再聯(lián)合自體造血干細(xì)胞移植。其中，間變性淋巴瘤激酶（ALK）陽性ALCL患者應(yīng)用CHOP類方案預(yù)后良好；但復(fù)發(fā)/難治性PTCL患者總體預(yù)后較差，中位生存時(shí)間不足6個(gè)月。近十年來，PTCL基礎(chǔ)研究和靶向藥開發(fā)持續(xù)取得進(jìn)展，多種大、小分子創(chuàng)新藥為復(fù)發(fā)難治性PTCL患者提供了新選擇。
