勁方醫藥宣布GFH375/VS-7375（口服KRAS G12D抑制劑）臨床試驗申請獲得美國食品藥品監督局（FDA）批準，同意針對KRAS G12D突變晚期實體瘤患者開展臨床試驗。勁方合作伙伴Verastem Oncology預計將于今年年中，在美國啟動這項I/IIa期臨床研究。目前，由勁方設計、推進的GFH375中國臨床研究已進入II期階段，其I期研究的初步療效/安全性數據將在今年6月登陸ASCO年會、以快速口頭報告方式公布。
這項美國I/IIa期研究將參考中國研究中觀察到的安全性和療效數據，在I期試驗中評估多個單藥劑量組的安全性和療效；IIa期研究則將進一步評估GHF375單藥與潛在聯合療法在晚期實體瘤患者當中的療效和安全性，包括胰腺癌、結直腸癌、非小細胞肺癌（G12D突變比例較高的三類瘤種）患者。
GFH375于2024年6月在中國獲批進入I/II期臨床試驗治療KRAS G12D突變晚期實體瘤患者，并于2025年2月完成II期研究的首例患者入組。目前，研究數據顯示GFH375安全性/耐受性良好，未觀察到劑量限制性毒性事件，并已在胰腺癌、肺癌等不同瘤種患者當中觀察到腫瘤緩解，GFH375臨床開發進度也位于口服KRAS G12D抑制劑第一梯隊。
關于KRAS G12D突變及GFH375/VS-7375
RAS蛋白為二元分子開關，在與GDP（二磷酸鳥苷）結合的失活狀態和與GTP（三磷酸鳥苷）結合的活化狀態之間切換，以此調控RAF-MEK-ERK、PI3K-AKT-mTOR等通路。RAS的致癌突變導致其 GTP 水解酶活性被破壞，從而令RAS蛋白主要以活化的GTP結合形式存在，會導致細胞惡性增殖和生物行為學的改變。RAS家族蛋白主要分為KRAS、HRAS、NRAS三大類，其中KRAS突變是腫瘤中最常見的基因突變之一。在KRAS基因突變中，G12D、G12V、G12C突變型占比位列前三。KRAS G12D突變型在KRAS突變中最為常見，主要出現在胰腺導管腺癌、結直腸癌、肺腺癌患者中，且多見于無吸煙史、PD-1抑制劑單藥療效不佳的人群。其中，胰腺導管腺癌（PDAC）患者出現KRAS G12D突變比例最高（約40%），長期缺乏有效靶向療法、且患者五年生存率低于10%。GFH375為口服高活性、高選擇性小分子KRAS G12D（ON/OFF）抑制劑，通過非共價形式結合KRAS G12D蛋白，抑制其與下游效應蛋白結合，從而在細胞中破壞KRAS G12D對下游通路的持續活化，最終高效抑制腫瘤細胞增殖。臨床前研究已顯示GFH375單藥對腫瘤生長的抑制效應隨用藥劑量和周期增長而提升，且在激酶選擇性和安全性靶點測試中顯示低脫靶風險。 2023年8月，勁方醫藥與納斯達克上市公司Verastem Oncology（納斯達克股票代碼：VSTM）對勁方開發的三款產品達成授權及早期合作開發協議。2025年1月，Verastem宣布對GFH375/VS-7375行使選擇權，獲得GFH375在大中華區之外的開發和商業化權利。
