勁方醫(yī)藥宣布，其自主研發(fā)的TGF-β R1抑制劑GFH018已進(jìn)入全球多中心Ib/II期臨床研究，將針對晚期實(shí)體瘤患者開展GFH018片劑與特瑞普利單抗（toripalimab）的聯(lián)合用藥試驗(yàn)。目前，首例轉(zhuǎn)移性乙狀結(jié)腸腺癌患者已在澳大利亞珀斯完成首次給藥；同時(shí)，公司近日已獲得中國臺(tái)灣地區(qū)食品藥物管理部門簽發(fā)的Ib/II期聯(lián)合用藥臨床試驗(yàn)許可。TGF-β通路為多種實(shí)體瘤組織中的重要靶標(biāo)，至今全球尚無相關(guān)藥物獲批上市，GFH018在多個(gè)PD-1抑制劑響應(yīng)率偏低的實(shí)體瘤治療領(lǐng)域應(yīng)用前景廣闊。
此項(xiàng)全球多中心開放臨床研究將主要評(píng)估GFH018與特瑞普利單抗抑制劑聯(lián)合用藥的安全性/耐受性，以及GFH018的藥代動(dòng)力學(xué)特征和聯(lián)合用藥的療效。GFH018單藥 I期臨床試驗(yàn)顯示了良好的藥物安全性，臨床前動(dòng)物實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)已提示低劑量GFH018與PD-1抑制劑聯(lián)用的抗腫瘤效果。
勁方醫(yī)藥首席醫(yī)學(xué)官汪裕博士表示：“TGF-β通路已被臨床前研究證實(shí)為調(diào)節(jié)免疫微環(huán)境的關(guān)鍵機(jī)理之一，相關(guān)藥物可應(yīng)用于免疫治療抵抗、預(yù)后不良的多種腫瘤適應(yīng)癥。相較于TGF-β通路相關(guān)的抗體藥物，GFH018具有差異化的小分子設(shè)計(jì)、并特異性靶向TGF-β R1受體?；贗 期單藥臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，GFH018有望抑制成纖維母細(xì)胞生長、調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境，并在聯(lián)合用藥過程中提升PD-1抑制劑的響應(yīng)率?！?nbsp;
勁方醫(yī)藥首席執(zhí)行官蘭炯博士表示：“這是勁方開啟的首個(gè)驗(yàn)證性臨床研究，也是公司第三個(gè)涉及海外臨床開發(fā)的項(xiàng)目。GFH018的開發(fā)進(jìn)度在全球TGF-β通路相關(guān)的藥物梯隊(duì)中相對領(lǐng)先，為免疫檢查點(diǎn)療法開發(fā)提供了差異化路徑。我們將秉持打造‘全球新’管線的初心及前瞻性立項(xiàng)策略，以更多機(jī)制新穎的創(chuàng)新療法造福全球患者。”
關(guān)于GFH018與TGF-β R1
GFH018為口服小分子TGF-β R1抑制劑，由勁方醫(yī)藥自主開發(fā)并于2019年進(jìn)入I期單藥臨床試驗(yàn)。其在多種人體細(xì)胞系和疾病動(dòng)物模型中顯示了良好的抗腫瘤藥效和成藥性，轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)與機(jī)理研究已證實(shí)GFH018能有效抑制TGF-β通路并調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境，達(dá)到與免疫檢查點(diǎn)抑制劑協(xié)同增效的作用。
轉(zhuǎn)化生長因子-β（transforming growth factor-β, TGF-β）為多功能細(xì)胞因子，主要由調(diào)節(jié)性T細(xì)胞、成纖維細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞分泌至腫瘤微環(huán)境或外周循環(huán)中。 TGF-β與細(xì)胞膜表面2型受體（TGF-β R2）結(jié)合，繼而招募并磷酸化1型受體（TGF-β R1），從而形成受體二聚體并激活下游SMAD依賴、非依賴性信號(hào)通路，發(fā)揮多種生物學(xué)功能。
在晚期實(shí)體瘤微環(huán)境中，TGF-β信號(hào)通路可促進(jìn)上皮細(xì)胞-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）和轉(zhuǎn)移，誘導(dǎo)腫瘤干細(xì)胞形成及功能維持，抑制抗腫瘤免疫反應(yīng)，增加血管生成和組織纖維化，促進(jìn)腫瘤進(jìn)展。在肝細(xì)胞癌、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、結(jié)直腸癌、肺癌、胰腺癌、尿路上皮癌等多種實(shí)體瘤患者人群中，血液及腫瘤組織中均發(fā)現(xiàn)TGF-β通路相關(guān)基因高表達(dá)，基因表達(dá)水平和腫瘤低分化及惡性程度、患者預(yù)后不良程度呈現(xiàn)正相關(guān)。
關(guān)于特瑞普利單抗
由君實(shí)生物自主研發(fā)的特瑞普利單抗注射液（拓益?）作為我國批準(zhǔn)上市的首個(gè)國產(chǎn)以PD-1為靶點(diǎn)的單抗藥物，獲得國家科技重大專項(xiàng)項(xiàng)目支持。本品獲批的第一個(gè)適應(yīng)癥為用于既往接受全身系統(tǒng)治療失敗的不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的治療。2020年12月，特瑞普利單抗成功通過國家醫(yī)保談判，被納入新版醫(yī)保目錄。2021年2月，特瑞普利單抗獲得國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準(zhǔn)，用于既往接受過二線及以上系統(tǒng)治療失敗的復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性鼻咽癌患者的治療。2021年4月，特瑞普利單抗獲得NMPA批準(zhǔn)，用于含鉑化療失敗包括新輔助或輔助化療12個(gè)月內(nèi)進(jìn)展的局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌的治療。在國際化布局方面，特瑞普利單抗在美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）的第一項(xiàng)上市申請（BLA）已完成提交，特瑞普利單抗也是首個(gè)向FDA提交BLA的國產(chǎn)抗PD-1單抗。目前，特瑞普利單抗已在黏膜黑色素瘤、鼻咽癌、軟組織肉瘤領(lǐng)域獲得FDA授予2項(xiàng)突破性療法認(rèn)定、1項(xiàng)快速通道認(rèn)定和3項(xiàng)孤兒藥資格認(rèn)定。
