4月7日周日上午，陽光明媚，美國癌癥研究協會(American Association for Cancer Research，AACR)年會的開幕會議在圣地亞哥會議中心的一個巨大的房間里舉行，與會者將會場擠得水泄不通。
在AACR會場，世界各國的藥企把自家管線最新的研究成果做成壁報，在會場“攤位”般呈現，就像趕集一樣。一位與會者直觀感覺到，"壁報確實非常多，在一個很大的會場里，五十幾列，每一列大概能放二三十個壁報，每一批有1000多個壁報。從周日下午開始，每半天換一批。”
官方數據顯示，本次AACR參會者約22000人，達到了創紀錄的水平；與會者收到 7200 多份壁報摘要，這是AACR會議的另一個記錄。
中國醫藥公司的高管們很多都沖到一線，現場能見到18A上市公司的CEO，以及規模較大藥企的高管們。“每天都能看到很多CEO在壁報前拍照。從這點，可以感覺到中國跟國外公司的不一樣，大家真的是很卷，很勤奮。國外公司就算是小的Biotech，也沒那么多CEO親自上陣。”一位參會的資深業內人士向醫藥魔方感概。
除了關注科研和臨床進展，會場旁酒店里大藥企的meeting room里，BD負責人見縫插針地約人吃飯喝下午茶，大家抓住一切機會洽談BD合作。
周一，AACR年會上出現了一個有意思的插曲，蔚藍的圣地亞哥天空出現了罕見的日食，數百名腫瘤學家一下成為了"天文學家"。他們站在這座龐大的建筑物前，戴著紙墨鏡片和遮光鏡頭觀看日食，拍攝照片。當他們在取景器中發現那個橙色的小新月時，所有人都露出驚奇的表情。當大家來來回回地分享日食眼鏡時，一種科學家之間的同志情誼被放大了。
也就5分鐘左右，日食結束。人們又開始忙著手頭的事情：看壁報，談話的嗡嗡聲再次響起。
“合成致死”會場需疏散，KRAS仍是明星主角
和譽醫藥CSO陳椎博士上周五趕到圣地亞哥，此次參加AACR，和譽醫藥最初提交三個壁報摘要，但其中FGFR4抑制劑依帕戈替尼(irpagratinib)的最新臨床前聯合用藥研究成果被大會選入口頭報告。這也是和譽第一次在AACR上做口頭報告。
但是，陳椎參加AACR的目的還是關注科學上的進展，因此，聽報告、掃壁報才是他的主要工作。
作為全球最權威的癌癥學術會議之一，AACR科研成分很高。總體來說，AACR臨床前研究多于臨床，但這幾年出現了向臨床靠的趨勢。因此，不管是口頭報告還是壁報，出現了相當比例的I/II期研究結果。
因此，和年初的JP Morgan大會不同，AACR現場的中國藥企的高管們，更多不是出現在談BD的meeting room，而是在各個會議室聽口頭報告，或者是一個個壁報面前研讀拍照。
“人山人海！”這是勁方醫藥藥物研發部副總裁周福生博士第一次參加AACR大會的直觀感受。在一個“合成致死”療法研究的session上，每個座位都滿滿當當，座位后面都擠滿了人。現場工作人員擔心發生踩踏事件，將會議室站著的人員進行疏散，轉移到隔壁另一個會議室看會議視頻直播。
在現場，通過掃描上千份壁報的研究領域，觀察各個口頭報告會場的擁擠程度，壁報面前的聚集的人數，就可以大致判斷出來哪些是當下的熱門領域。陳椎尤其關注小分子領域的早研趨勢，"小分子領域，傳統靶向里，還是以KRAS和EGFR靶點相關研究居多。另外就是合成致死，是當下全球腫瘤領域研發熱點，以 PARP、PRMT5為主。“
Mirati Therapeutic和安進讓合成致死的PRMT5靶點受到很多關注。2023年10月，Mirati被BMS以48億美元收購，其中有相當一部分價值是PRMT5帶來的。周一，阿斯利康選擇在 AACR 上報道該公司開發的一種新一代PARP1抑制劑saruparib的最新臨床試驗結果。中期數據分析顯示，saruparib可以幫助48.4% 的 BRCA1/2、 PALB2或RAD51C/D 突變的乳腺癌患者縮小腫瘤。
“今年AACR，合成致死領域圍繞的是PARP的下一代PARP1，阿斯利康第一次報了PARP1的臨床數據，在我看來，這是今年報的臨床數據中比較重磅的一個。“陳椎觀察道，”PARP1相關的臨床前研究，我覺得至少一二十家報了壁報。加上PRMT5，以及其他合成致死靶點，今年確實是能感覺到PARP的下一代療法把合成致死的熱度帶的相當高。”
KRAS靶點同樣風采不減，依然是今年AACR的主角之一。KRAS突變常見于各種癌癥，種類繁多，是制藥界的“鉆石靶點”，但研究道路卻十分曲折，從1984年KRAS突變首次被發現，到第一款安進的KRAS-G12C于2021年成藥上市，中間經歷了30多年。
2023年的AACR上，紐約大學Dafna Bar-Sagi博士發表了以“攻克KRAS：40年的探索”為主題的演講。去年，信達生物/勁方醫藥以口頭報告形式公布KRASG12C抑制劑IBI351單藥治療晚期實體瘤患者的I期臨床研究結果。禮來公布了其KRAS G12C抑制劑LY3537982的I期臨床試驗結果。
今年，中國生物制藥在AACR上公布了KRAS G12C抑制劑的II期臨床研究數據。勁方醫藥口服泛RAS（ON）抑制劑的臨床前研究數據入選了AACR突破性研究（late-breaking research）摘要。
“KRAS在國內外持續熱度的原因，可能是因為更多新靶點需培育，不只中國，海外也一樣，”周福生表示，另一方面，RAS突變人群的臨床需求并未得到滿足，從商業表現來看，目前已經上市的KRAS新藥銷售額也還遠遠未達到預期。這個靶點依舊承載著海內外制藥界的想象力。
此外，據醫藥魔方了解到，AACR現場，CD3雙抗領域熱度較高；蛋白降解劑相關session爆滿，去遲了就擠不進去；圍繞著IL-2, IL-18 相關的免疫協同療法有相當高的關注度，這一塊，目前國內藥企涉足較少；細胞療法仍算是一個熱點，雖然比前幾年明顯有下降；腫瘤疫苗有一定的熱度，其特點是口頭報告和壁報的數量不多，但是關注度很高。
ADC壁報里外三層人，產業界變得更“講實際”
和去年類似，ADC仍然是AACR會議的焦點。“遠遠望去，壁報外人們里外三層，那就一定是ADC的壁報。”
雖然中國藥企幾乎占到AACR上ADC報告的一半，但并非只有中國的公司在ADC領域蜂擁而上，歐美、亞洲等國家的藥企也在加大對ADC領域的研究，尤其是意大利和日韓。
“在國內時似乎還是一個相對的信息繭房，大家多認為ADC就是中國人‘工程師紅利’的專長，但其實并非完全如此，這次來AACR打破了我的固有印象，”周福生表示。中國的ADC研究當然是全球第一梯隊，但國外的ADC研究也在逐漸深入，它們的探索程度大部分已經超過第一代ADC研究，“國外公司有它們的長處，比如新機制上，新技術手段上，新的差異化上，科研的道路就是這樣前后交替、各領風潮。”
禮來Loxo Oncology部門總裁Jake Van Naarden 在會議期間接受采訪說，ADC 目前正處于第二代開發階段，并表示，他認為“第三代即將到來“。
Van Naarden 說，第三代ADC產品仍“有待定義”，但推測它可能包括“一系列的有效載荷的想法”，以及針對一種以上腫瘤抗原的方法，以實現更高的腫瘤特異性，攻克最棘手的腫瘤。
就在AACR會議召開期間，默克宣布2.08億美元收購ADC新銳Abceutics，Abceutics就是設計了“有效載荷結合選擇性增強劑”（PBSE）來結合和中和雜散有效載荷分子，減少這些載荷分子對健康細胞的影響。
目前市場上的11種ADC中有6種用于治療實體瘤，分析認為，下一波ADC可能治療難治性實體瘤。“ADC起源于血液腫瘤，但現在所有的興奮都圍繞在實體腫瘤上。”賓漢頓大學藥劑學院副教授Nathan Tumey接受外媒采訪時表示。
此外，AACR再次印證，雙抗ADC毫無疑問是現在是國內外的研發熱點。產業人士相信，ADC將會替代化療，而“IO（腫瘤免疫療法）+ADC”將會替代“IO+化療”，這是精準治療時代的必然趨勢。一些大藥企BD交易背后的邏輯也正基于此。比如，BioNTech去年在國內拿下多個ADC，也和普米斯生物達成了PD-L1/VEGF雙特異性抗體的授權合作，未來計劃將雙抗和多個ADC聯合用藥，在十多個腫瘤適應癥開展臨床實驗。
AACR公布的最新重磅研究中，國內幾項雙抗ADC的進展頗為引人注目：包括橙帆醫藥的兩款雙抗ADC，信達生物的一款雙抗ADC 。百奧賽圖更是帶來了多款雙抗ADC的進展。
整體來說，這次AACR大會并未出現驚艷全場的新研究或者新數據，周福生表示，很多項目在幾年前的AACR或其他會議上已經出現，只是這次AACR上有更多數據出來。“國外很多公司在設計臨床前研究前，一定會先想好要解決什么臨床問題，”這讓周福生很感觸。
“大家都比較實際，也就是說，比較注重解決當下的臨床需求。大藥廠缺藥，在未來5年，專利懸崖之后市場缺口比較大，但是在未來5~8年里能補上缺口的產品，往往不是特別FIC，而是在經過驗證的一些致病機制、通路和靶點的基礎上，再去做下一代的更好的產品。"陳椎分析，“從國外到國內，這兩年都是這個趨勢，這次感覺很明顯。”
大藥企希望改進經過驗證的靶點、通路，通過下一代療法在乳腺癌、肺癌、腸癌等大病種上尋求突破：從合生致死的PARP到PARP1；從CDK46到很多選擇性的CDK；RAS蛋白靶向療法領域，從之前KRAS到現在各種各樣的RAS；ADC同樣如此，從幾個大靶點的單抗ADC，到雙抗ADC，或者對ADC進行改造，都可以觀察到這樣的產業邏輯。
例如，CDK家族受到熱捧，就與其商業前景密不可分。周福生觀察到，相對于“合成致死”session現場主要坐著歐美面孔，而在CDK家族的展臺會場，中國公司就很多。“大家可能覺得新的CDK抑制劑能解決已上市的CDK4/6抑制劑的耐藥問題，而已經上市的CDK4/6抑制劑年度銷售總額已達百億美金級別。”
今年，現場參會的中國藥企明顯感覺到，中國公司的一些口頭報告或者壁報關注度很高。“和海外的公司交流，老外都會感慨這兩年的行業趨勢尤其適合‘中國式的創新’，在已經驗證的靶點上改進做下一代療法，對執行力、對速度、考窮盡的要求要大過對純創新的要求，這點中國人真的很強。”
寒冬中，要談BD，也要回歸初心
在AACR這個以臨床前研究為重心的科研盛會上，現場去了很多藥企的BD負責人，甚至連來往中美的航班上都坐滿了BD相關負責人。“對于中國的Biotech來說，現在，國際會都成了BD會”，另一位參加的AACR的科學家表示。
一家創新藥企高管向醫藥魔方透露，今年參會間隙仍然抽出了不少時間和精力參加BD活動，"我沒有約見太多，因為需要很多時間關注科學進展，但是還是安排了7到8場會面。“
國內任何一家藥企，如果想走到國際化道路，既要在學術上、科學上留在行業尖端，以AACR為代表的學術會議，以及臨床三大會ESMO、ASCO、ASH都不能錯過。同時，全球層面的學術和臨床會議永遠都是一個很好的BD場合。
BD合作往往從BIO會議上，雙方BD人員的接觸開始，在AACR等科學會議上，約見的基本上都是follow up的會面，雙方已經到了針對具體的潛在的合作項目深入交流的階段。但是在BD上經驗豐富的國內藥企都知道，相較BIO等純BD會議往往只能見到對方的BD人員，AACR這樣規模的科學大會，既能見到BD人員，對方比較關鍵的研發人員往往也都在場，有時候甚至能直接見到對方的研發負責人，是走上層路線的好機會。因為BD的核心是需要一個R&D方面的推動者，才能使BD項目高效往前推。
越多越多的國內藥企在BD上更加積極，一方面因為目前國內的Biotech需要通過BD解決現金流問題并且拿到大藥企背書；此外，一些公司的管線也到了BD窗口期。
總體來說，AACR聚焦在早研領域，臨床前研究多于臨床，在中國Biotech的license out交易中，已經出現了越來越多的臨床前項目。而且，資深的行業人士都知道，進臨床前，正是BD 的一個價值爆發點。
“一個剛剛進臨床的項目，一旦臨床第一步的概念驗證是positive，項目的價值就會翻多倍，投入產出比是最高的。大部分BD項目到了這個階段就最容易做， BD交易也往往發生在這個階段，更早期和后期都會難一點。”
在國內Biotech 的早期管線BD大潮中，早期臨床研究和變現后的商業前景從未如此近距離地聯系到一起過。
當然，參加AACR這樣大規模的行業科學會議，大家都聚在一起才發現，這個行業有這么多人在研究癌癥。擠在沒有座位的會場里，或者站在冷冷清清但是依然有人研究的壁報前，都會有一種感動和受激勵的感覺，科學家們往往比任何時候都容易想起當初從業的初心。
國內基礎研究的機構在AACR上亮相的比例并不算大，但每年都會有很多做基礎研究的海外機構或者科學家的“攤位”，這些“攤位”往往淹沒在各種熱門的靶點里，甚至有些研究有些陳舊，但攤位的主人自得其樂，“有些外國公司做me better也做得很開心”。
“每一次來AACR都會有這個感覺。你會發現一些你完全不關注的靶點和方向，很小的瘤種，也有人在研究。“陳椎感概。“但是，我們需要這些不同的研究視角，才能避免偏見。”正如AACR會議的宗旨，將研究的不同方面編織在一起，通過創建會議，相互通報，捕捉興趣，并擴大研究視野，培養探索意識。
在一個冷清的展板前，周福生注意到多年前自己曾研究的靶點NaV1.7，一位來自土耳其的教授端立于前。這是個周福生曾經致力于鎮痛研究的靶點，而這位土耳其教授在他的研究中找到了治療胰腺癌的潛在機制。
當然，這只是一種新設想，距離成藥還很遙遠，但周福生深受感動。這是他離開AACR會場前的一個奇遇。“就是一種感覺，在國內的醫藥行業寒潮中，業內情緒會不時低迷。但在AACR上，都回歸到做科研的初心，重拾了做科研的力量感。”
