在肺癌治療領域，又一精準靶向藥物的市場戰役即將打響。
8月21日，信達生物和勁方醫藥共同對外宣布，國家藥監局通過優先審評程序批準了雙方聯合開發的KRAS G12C抑制劑達伯特（氟澤雷塞片，GFH925/IBI351）上市，本品單藥療法適用于至少接受過一種系統性治療的KRAS G12C突變型晚期非小細胞肺癌（NSCLC）成人患者。值得一提的是，氟澤雷塞也是國內首個獲批上市的KRAS G12C抑制劑。
氟澤雷塞最初由勁方醫藥開發，2021年9月，信達生物與勁方醫藥宣布達成授權協議，信達生物作為獨家合作伙伴獲得氟澤雷塞在中國（包括中國大陸、香港、澳門及臺灣）的開發和商業化權利。包括首付款和里程碑付款等在內，此次交易總金額高達3.12億美元。
自安進的Sotorasib率先獲批上市以來，KRAS G12C抑制劑便迎來了研發熱潮，目前相關布局的藥企正步入收獲期。在國內市場，除了信達生物和勁方醫藥的氟澤雷塞外，正大天晴和益方生物的格舒瑞昔、加科思的戈來雷塞亦緊隨其后提交了上市申請，安進的Sotorasib、BMS和再鼎醫藥的Adagrasib也處于后期臨床開發階段，市場搶奪戰一觸即發。
肺癌仍是目前全球發病率和死亡率最高的惡性腫瘤之一，其中NSCLC是最常見的病理類型，約占所有肺癌患者的85%。KRAS突變是NSCLC中常見的驅動基因突變之一，約有10%-25%的病例攜帶。其中，G12C突變型在KRAS突變NSCLC患者當中占比最高，這類患者對傳統化療等現有療法的效果有限，存在著未被滿足的臨床需求。
KRAS G12C抑制劑的出現，為治療攜帶該基因突變的癌癥患者開辟了精準治療的方向。作為常見的致癌驅動突變，KRAS卻曾有“不可成藥”靶點之稱。直至安進的Sotorasib作為全球首個KRAS G12C抑制劑獲批上市，該魔咒才被一舉打破。在上市首年，Sotorasib為安進貢獻了9000萬美元的銷售業績，隨后在2022年擴大至2.85億美元。
不過，由于Sotorasib在III期驗證臨床CodeBreaK 200研究中的無進展生存期（PFS）結果無法被可靠地解釋，安進在2023年10月未能說服美國FDA將該藥物從加速批準轉為完全批準。這也給Sotorasib的市場表現帶來一定影響，其2023年的銷售額為2.80億美元，同比下降2%。但在2024年上半年，Sotorasib恢復了10.6%的同比增長，銷售額為1.67億美元。
2021年2月，基于在II期臨床試驗CodeBreaK 100研究中顯示出的積極結果，Sotorasib被CDE納入突破性治療藥物程序。根據藥物臨床試驗登記與信息公示平臺，Sotorasib聯合鉑類雙藥化療對比K藥聯合鉑類雙藥化療用于PD-L1陰性且KRAS G12C陽性的IV期或晚期IIIB/C期非鱗狀NSCLC患者一線治療的有效性的Ⅲ期、多中心、隨機、開放標簽研究（CodeBreaK 202）正在進行。
值得一提的是，安進此前與百濟神州達成戰略合作，雙方將推進安進20款前沿腫瘤產品管線在中國和全球市場的開發，其中就包括Sotorasib在內。不過在2023年財報中，百濟神州表示，根據對合作協議成本分擔投入的持續評估，認為進一步投資開發Sotorasib對其來說不再具有商業可行性，因此已與安進終止了Sotorasib的合作事項。
因為這段插曲，安進的Sotorasib落地中國市場仍需一段時日，這給予了國產KRAS G12C抑制劑彎道超車的機會。
氟澤雷塞此次獲批是基于一項在中國開展的臨床Ⅱ期單臂注冊研究（NCT05005234）結果。研究旨在評估該藥單藥在標準治療失敗或不耐受且攜帶KRAS G12C突變的晚期NSCLC受試者中的安全性、耐受性和療效。截至數據截至日期，一共有116例NSCLC受試者納入分析。結果顯示，氟澤雷塞總體耐受性良好。獨立影像學評審委員會（IRRC）評估的確認的客觀緩解率（cORR）達49.1%；疾病控制率（DCR）達90.5%。中位緩解持續時間（DoR）未達到。中位無進展生存期（PFS）9.7個月，中位生存期（OS）尚未達到。
通過單臂注冊研究加快藥物獲批上市，取得先發優勢，只是藥企常用的策略之一。由于KRAS G12C抑制劑會遇到耐藥性問題，因此尋找可靠的聯用治療方案是解決手段之一。在單藥治療之外，勁方醫藥還在探索氟澤雷塞和EGFR抑制劑聯用方案，有望拓展該藥的一線治療空間。針對歐美晚期NSCLC患者的G12C高突變率的特點，在歐洲開啟氟澤雷塞、西妥昔單抗的一線NSCLC聯合療法研究（KROCUS Study）II期初步研究的數據入選了2024年6月ASCO會議突破性研究摘要（late-breaking abstract）和口頭報告。截至2024年4月19日，共33例受試者有至少一次治療后腫瘤評估結果，ORR達到81.8%，DCR達到100%。其中，基線合并腦轉移患者（占比32.5%）ORR達到70%。
而在NSCLC治療領域之外，氟澤雷塞單藥治療晚期結直腸癌（CRC）也顯示出了明確療效：ORR、mPFS均優于同類單藥療法且接近同類靶向藥及EGFR單抗的聯合療法，成為國內首個納入CRC突破性療法認定的KRAS G12C抑制劑。勁方醫藥提交的氟澤雷塞單藥治療G12C突變型難治、轉移性結直腸癌III期注冊性研究，已于2024年4月獲得美國FDA的臨床試驗許可。
值得一提的是，在RAS通路靶向療法上，勁方醫藥還開發了KRAS G12D（ON/OFF）抑制劑GFH375，其針對KRAS G12D 基因突變的晚期實體瘤患者開展開放標簽、多中心I/II期臨床試驗已在2024年6月獲得批準。KRAS G12D突變也是常見的KRAS突變亞型，且全球尚無相關靶向藥上市。
研究已證實，KRAS突變的發生率要大于ALK、RET、NTRK基因突變的總和。在業內看來，參考這些罕見靶點的靶向藥物在國內市場的表現，KRAS G12C抑制劑的市場前景可期。但信達生物這筆買賣到底劃算與否，還需要通過自身的商業化能力來驗證。面對未來接踵而至的競爭者，信達生物這些年的商業化經驗積累，將是其守住氟澤雷塞市場先發優勢的關鍵。
除了在患者最多的NSCLC外，KRAS基因突變還會在90%胰腺癌和30-40%結腸癌患者的體內出現，這也注定了KRAS抑制劑擁有廣闊的市場前景。根據DelveInsight的分析，KRAS抑制劑的市場規模到2032年可達到百億美元。如果以安進的Sotorasib在2022年的2.85億美元銷售額為初始值，年度增長率（CARG）將高達43%。
面對未來百億美元的市場蛋糕，制藥巨頭早已做好下場分食的準備。事實上，除了安進的Sotorasib外，BMS的Adagrasib也在2022年12月在美國獲批上市，這是全球第二款獲批上市的KRAS G12C抑制劑。Adagrasib最初由Mirati Therapeutics公司研發，具有良好的腦滲透性和長達24小時的半衰期。
2023年10月，BMS在同賽諾菲的交易爭奪戰中勝出，以總股本價值為48億美元的現金成功收購Mirati Therapeutics，將后者開發的Adagrasib收入囊中。根據財報，Adagrasib目前還處于市場拓展階段，在2024年上半年僅為BMS貢獻了5300萬美元的收入。值得一提的是，Adagrasib在中國市場的權益并不在BMS手上。
早在2021年6月，再鼎醫藥便捷足先登，以預付6500萬美元、總價3.38億美元，從Mirati Therapeutics處獲得在大中華區（中國大陸、香港、澳門和臺灣地區）研究、開發、生產及獨家商業化adagrasib的權益。目前，再鼎醫藥正在評估adagrasib用于治療KRAS G12C突變的NSCLC及二線結直腸癌。
2024年3月，adagrasib針對KRAS G12C突變NSCLC患者的KRYSTAL-12研究達到PFS主要終點，再鼎醫藥彼時表示將于今年向NMPA提交adagrasib用于二線及以上KRAS G12C突變NSCLC的NDA；同月，再鼎醫藥和Mirati Therapeutics還啟動了一項國際多中心（含中國）Ⅲ期臨床研究，旨在評估adagrasib聯合O藥一線治療具有KRAS G12C突變且TPS≥50%的NSCLC患者的有效性和安全性。
從目前的開發進度來看，無論是安進的sotorasib，還是BMS/再鼎醫藥的adagrasib，距離在國內市場上市都還差臨門一腳，但正大天晴和益方生物共同開發的格舒瑞昔，或將是信達生物和勁方醫藥的氟澤雷塞最先面對的競爭對手，二者提交NDA后獲得CDE承辦的時間僅相隔一個月左右。
格舒瑞昔最初由益方生物開發，是國內首個自主研發并進入臨床試驗階段的KRAS G12C抑制劑。2023年8月，益方生物與正大天晴簽署許可與合作協議，授予后者在中國大陸地區開發、注冊、生產和商業化格舒瑞昔的獨家許可權。正大天晴向益方生物支付最高不超過人民幣5.5億元的首付款及里程碑款，并按年凈銷售額向益方生物分層支付特許權使用費。
在NSCLC和CRC治療領域以外，格舒瑞昔在胰腺導管腺癌方向的探索也值得關注，有望憑此與氟澤雷塞差異化競爭。此前，格舒瑞昔已獲CDE同意開展用于治療標準治療失敗的二線及以上伴KRAS G12C突變晚期胰腺導管腺癌的II期單臂注冊臨床研究，益方生物與正大天晴即將在中國啟動該II期臨床試驗。2024年6月，格舒瑞昔用于治療經一線治療失敗的伴KRAS G12C突變局部晚期或轉移性胰腺導管腺癌的適應癥，被CDE納入突破性治療藥物程序。
總而言之，選擇與大型藥企合作開發拳頭產品，對于創新藥企來說，既是機遇也是挑戰。只有在充分評估合作風險和收益的基礎上，制定出合理的合作策略，才能在合作中實現雙贏，推動創新藥物的成功研發和市場推廣。
