8月，在國家藥監局網站上1類創新藥氟澤雷塞上市的消息公布。氟澤雷塞的英文通用名fulzerasib，最初由勁方醫藥擬定、并申請在WHO官網公示。氟澤雷塞是這家成立7年公司的第一個上市產品，也是國內首個獲批上市的KRAS G12C抑制劑。
氟澤雷塞片在中國的上市，對勁方意義重大。在新藥平均上市期10-15年的背景下，一款原創新藥，在3年內實現從IND到上市的全流程，放在前幾年是一家Biotech值得濃墨重彩的一筆。企業管線的商業化前景本來是成熟Biotech的目標，但如今也逐漸卻成為早期Biotech最重要的指標之一。
對于氟澤雷塞片，它的未來值得更耐心些的等待——這是一個有著廣闊患者基數，但治療方法有限、預后差的疾病類型。國外，近年KRAS G12C抑制劑已有兩家藥企的產品獲批；國內，KRAS G12C玩家也并不少，氟澤雷塞拔得頭籌，以客觀緩解率（ORR）49.1%、中位無進展生存期（PFS）9.7個月臨床2期單臂研究結果率先獲批。
此外，氟澤雷塞的海外臨床工作也在積極開展中，單藥治療G12C突變型難治、轉移性結直腸癌患者的三期試驗在美國已獲批；聯合西妥昔單抗治療一線NSCLC在歐洲的二期臨床數據已在今年的美國臨床腫瘤學會（ASCO）以late-breaking abstract方式公布、并入選口頭報告，安全性和療效都大大好于單藥。隨著各家都開始將主戰場推向市場更大的一線治療，那意味著將來需要與免疫療法+化療進行頭對頭研究；而勁方的一線聯合療法與跨國大企業處在并跑的位置。
以資源換速度，挺進商業化流程
3年前的2021年7月，勁方醫藥的KRAS G12C抑制劑臨床申請獲得國家藥監局批準、在晚期實體瘤患者開展一/二期臨床試驗。一個多月后的2021年9月初，信達生物加入，負責在中國的臨床開發和商業化，勁方保留大中華區之外的開發和商業化權益。信達是一個很好的合作伙伴：作為中國最早一批Biotech，信達已開始了它的Biopharma之途，PD-1單抗等新藥的臨床推進與市場放量，顯示了信達在抗腫瘤臨床研究與商業化層面的專業和高效。從此，信達/勁方的氟澤雷塞在“KRAS G12C抑制劑”賽道里進入了快車道。
深藍觀：核心產品獲批，對一家像你們這樣的公司來說意義是什么？
呂強：兩方面，第一是我們給市場提供了一個原創、具有高臨床需求的產品，對于解決很多病人的需求將起到很大的作用，這是毋庸置疑的，也是做藥人的初心。第二，對勁方來說，這是意義重大的，檢驗了我們從立項思路到分子設計、臨床方案、工藝開發及改進、生產供藥，以及配合注冊審評、對接IND到NDA的能力。在國內上千家biotech里，能使產品完全走通這個流程的沒有多少家。勁方完成了IND獲批及Leading PI溝通，之后和信達合作，信達在臨床入組和項目推進方面起到關鍵的作用。公司把這套模式跑通了，后面就可以繼續復制這個路徑。有的策略也許止于紙面，但當你真正走通過這條路，才會知道坑是什么，團隊才能經過磨合有了默契。
深藍觀：KRAS賽道里，為什么氟澤雷塞能最快獲批？
呂強：這是勁方和信達雙方共同努力的結果。首先是信達和學術界、參與臨床研究的醫院有廣泛深入的合作，推進了我們產品的臨床入組速度。其次，KRAS抑制劑的分子結構非常復雜，CMC的難度和價格之高都是業內知名的。勁方在這方面投入了很多，雖然CMC開發的價格很貴，但我們還是把很多進展從串聯做成了并聯，投入多一些，以資源換速度。
深藍觀：《優化創新藥臨床試驗審評審批試點工作方案》7月底剛獲批，目的就是要加速新藥審批。在CDE審評的感覺如何？
呂強：新藥審評的整個過程， 我們感覺到CDE第一職業，第二嚴格。在CDMO、CRO等核查之外，藥監局從今年開始在一些新藥企業，開展產品上市前的臨床前研發現場核查。今年我們現場核查，這一次是7個老師看了實驗室的里里外外，包括現場記錄、電腦里的數據，還有一些合作單位的原始數據。
根據我以前做項目的經驗，我覺得最大的變化是審批的時效性相當好，我們優先審批130天是按時完成的，我們應對發補也很快，也就幾天時間。雙方的互動、溝通的時效性都是非常好。技術審評結束以后，審批也是第一時間就排上了。8月21日當天，NMPA就在網站上公布，職業、嚴格，公平、透明。
基于生物學機制設計聯用方案
2022年12月，勁方宣布與默克達成歐洲多中心臨床研究和供藥合作協議，開啟氟澤雷塞與西妥昔單抗聯合療法的Ib/II期臨床研究。在非小細胞肺癌領域，勁方CMO汪裕博士論證后發現氟澤雷塞和西妥昔單抗的協同性可能會非常好，經過討論勁方管理層決定推進這一方案。目前二線氟澤雷塞單藥響應率為49.1%，II期數據顯示的氟澤雷塞與西妥昔單抗聯用的響應率超過了80%，這中間的協同性得到了確證。
深藍觀：大家以前追KRAS賽道還是因為安進的AMG510，但是這兩年它的商業化好像沒有預期中的那么高。勁方怎么去看待這個問題，公司的商業化規劃是什么？
汪裕：我們認為有幾個原因：第一，現在的上市的產品都是二線用藥，AMG510第一個適應證獲批的時候，PFS（無進展生存時間）是6個多月，用藥時間比較短。第二，海外的KRAS抑制劑獲批以后，國內外都有大量公司在繼續開發KRAS靶向療法，不管是第一代還是第二代。這會造成一個問題，很多患者參與臨床試驗，可能會和藥物銷售形成競爭。所以，我們將來的目標是一線治療：獲益時間更長、患者更多，聯用也是我們要去推進的方向。比如肺癌，我們在歐洲進行的II期臨床試驗KROCUS研究，就是氟澤雷塞聯合西妥昔單抗的肺癌一線治療，安全性和療效都大大好于單藥。
深藍觀：現在很多做KRAS的，都是去找PD1等等聯用，包括加科思也是和自己的SHP2去聯用。勁方為何選擇西妥昔單抗？
汪裕：在走向一線用藥的過程中，我們認為大分子和小分子聯合可以解決一些安全性和有效性的問題，尤其EGFR單抗和KRAS抑制劑小分子的聯用在CRC（結直腸癌）治療上已經證明了它的療效。肺癌治療從生物學機制的角度也具有可比性。如果看西妥昔單抗，它單藥獲批是針對KRAS wild type（野生型）、不是KRAS 突變型。兩藥聯合就有這種生物學機制上的協同效應，所以我們當時開始走聯用路線。勁方的策略，第一是走一線，第二是往國外，因為這能保證有足夠的市場空間得到商業化的成果。所以我們找到了一個首創獨創的路徑，現在在國際上處于領先的地位。
設置護城河，與海外臨床的挑戰
深藍觀：從選擇靶點到臨床開發，氟澤雷塞研發的過程中有什么故事和挑戰？
呂強：KRAS是大家公認的能夠起關鍵作用的腫瘤驅動基因，過去一直苦于在技術上沒有一個抓手。因為胞內靶點不可能用抗體，小分子表面比較平坦光滑，過去沒有找到一個適合的藥物結合口袋，所以不好做修飾。隨著國外的一些基礎研究的進展，尤其是在2016年左右，有一些專利公布出來，賽道玩家就逐漸多起來。我們也意識到這方面的機會，在公司成立的第二年，有了初步的研發體系，就快速跟進了分子的設計。
我們在CMC上有自己獨到的專長，在后續的工藝開發當中也申請了專利。大家可能只是看到分子設計這部分，其實在工藝開發方面我們還是擁有一些IP保護，不光是在進度上的領先，深耕程度、覆蓋的廣度也早有考慮。國內開發我們把臨床路徑以及注冊性臨床設計也確定了，而臨床運營恰好是信達的長處。以我們CMC的長處加上信達這個長處，應該是能夠做到中國第一，確實也做到了。
汪裕：我們當時在歐洲做肺癌一線做也遇到了很多挑戰，因為現在PD1單抗加化療是標準治療，在藥物沒有真的確定在一線地位的時候，入組病人、研究者的態度差別很大。我們在早期入組病人，還沒有看到療效的時候，面臨了很多困難。隨著療效、安全性顯示出來，到后期我們是處在一個加速的過程。到了ASCO今年報道我們以后，有很多的病人、研究者跟我們講，希望我們盡快能開三期，因為他們真正看到了療效和安全性都非常好。所以越過這些障礙后，最后的臨床結果也證明了這個方案的潛力。
深藍觀：新產品獲批之后，公司的工作重心會有什么變化嗎？
呂強：對氟澤雷塞這個項目而言，海外臨床試驗未來面向國際大市場是我們的重頭戲。另外我們跑通了這個體系后，KRAS賽道的拓展也是我們未來的重點方向。即便我們藥品上市了，解決了一些社會的需求，但對投資人依然要有一個切實的交待。企業最后還是需要用市場化、產業化的財務數據來說話，這方面我們會比以前更加強調。
