勁方醫(yī)藥宣布公司自主開(kāi)發(fā)的口服、高選擇性KRAS G12D（ON/OFF）抑制劑GFH375（VS-7375）臨床前研究，于當(dāng)?shù)貢r(shí)間4月8日登陸美國(guó)癌癥研究協(xié)會(huì)（AACR）年會(huì)壁報(bào)。GFH375通過(guò)獨(dú)特機(jī)制作用于活化/失活狀態(tài)的KRAS G12D突變蛋白，選擇性抑制KRAS G12D突變腫瘤細(xì)胞內(nèi)的KRAS通路信號(hào)傳遞和細(xì)胞增殖；在臨床前研究中，GFH375初步展現(xiàn)了良好的安全性、口服生物利用度、強(qiáng)效抗腫瘤活性，以及可用于KRAS G12D突變型腫瘤腦轉(zhuǎn)移病人的治療前景。
勁方醫(yī)藥藥物研發(fā)部副總裁周福生博士表示：“KRAS G12D突變?yōu)檎急茸罡叩腒RAS突變亞型，目前全球尚無(wú)KRAS G12D抑制劑上市，存在巨大未滿(mǎn)足臨床需求。臨床前研究初步顯示了GFH375的藥效及安全性，有望超越其他同類(lèi)靶向藥物。勁方管線已擁有新藥上市申請(qǐng)階段的KRAS G12C抑制劑（GFH925），公司將基于RAS通路靶向藥的一體化開(kāi)發(fā)效率與成功經(jīng)驗(yàn)，為市場(chǎng)與患者帶來(lái)更多創(chuàng)新療法?！?/p>
同時(shí)，GFH375在臨床前研究中還展現(xiàn)了與avutometinib (RAF/MEK抑制劑) 的協(xié)同作用，聯(lián)用后可明顯提升GFH375在動(dòng)物模型體內(nèi)的抗腫瘤療效，并保持良好的用藥安全性，提示潛在聯(lián)合療法的臨床開(kāi)發(fā)前景。勁方醫(yī)藥與Verastem Oncology于2023年就GFH375領(lǐng)銜的三款RAS通路抑制劑達(dá)成戰(zhàn)略授權(quán)。Avutometinib為Verastem管線中進(jìn)度領(lǐng)先的產(chǎn)品，且avutometinib與defactinib (FAK抑制劑)聯(lián)合用藥已獲得FDA突破性療法認(rèn)定，擬治療復(fù)發(fā)性漿液性卵巢癌。
摘要標(biāo)題：GFH375 (VS-7375): 強(qiáng)效口服、高選擇性KRAS G12D (ON/OFF) 抑制劑臨床前研究展現(xiàn)強(qiáng)效抗腫瘤活性（編號(hào)：3318）
GFH375獨(dú)特ON/OFF結(jié)合機(jī)制，可抑制活化/失活狀態(tài)KRAS G12D突變蛋白
GFH375通過(guò)非共價(jià)形式結(jié)合KRAS G12D突變蛋白，可直接抑制活化狀態(tài)（與GTP結(jié)合）的KRAS蛋白，并阻止其與RAF等效應(yīng)蛋白結(jié)合；亦可抑制KRAS蛋白上的GDP-GTP交換過(guò)程，以阻止靶蛋白轉(zhuǎn)變?yōu)榛罨问健?nbsp;
GFH375單藥實(shí)驗(yàn)顯示強(qiáng)效抗腫瘤活性及對(duì)腫瘤腦轉(zhuǎn)移的治療潛力
通過(guò)對(duì)KRAS下游通路ERK蛋白的磷酸化水平檢測(cè)，體外實(shí)驗(yàn)顯示GFH375可在多種KRAS G12D突變的腫瘤細(xì)胞系中對(duì)靶蛋白產(chǎn)生抑制；實(shí)驗(yàn)動(dòng)物單次給藥后，亦可觀察到GFH375在腫瘤組織的蓄積和對(duì)靶蛋白的持續(xù)抑制。
此外，多種動(dòng)物模型在口服給藥之后呈現(xiàn)劑量依賴(lài)式腫瘤消退；在顱內(nèi)腫瘤模型中觀察到顯著的抗腫瘤活性，提示GFH375用于KRAS G12D突變型腫瘤腦轉(zhuǎn)移病人的治療潛力。
GFH375、avutometinib聯(lián)用可提升抗腫瘤活性，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)安全性良好
相較于兩種單藥給藥，KRAS G12D突變荷瘤小鼠中采用GFH375、avutometinib聯(lián)合給藥后，腫瘤縮小顯著超越兩種單藥療效，同時(shí)動(dòng)物體重?zé)o顯著變化，初步顯示了此聯(lián)合療法的未來(lái)臨床開(kāi)發(fā)前景。
關(guān)于RAS蛋白及KRAS突變
RAS蛋白為二元分子開(kāi)關(guān)，在與GDP（二磷酸鳥(niǎo)苷）結(jié)合的失活狀態(tài)和與GTP（三磷酸鳥(niǎo)苷）結(jié)合的活化狀態(tài)之間切換，以此調(diào)控RAS-RAF-MEK-ERK、PI3K/AKT/mTOR等通路。RAS的致癌突變導(dǎo)致 GTP 水解被抑制，使激酶處于非正常變構(gòu)活化狀態(tài)，會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞惡性增殖和生物行為學(xué)的改變。RAS家族蛋白主要分為KRAS、HRAS、NRAS三大類(lèi)，其中KRAS突變是腫瘤中最常見(jiàn)的基因突變之一。
關(guān)于KRAS G12D和 GFH375
在KRAS基因突變中，G12D、G12V、G12C突變型占比位列前三。KRAS G12D突變型在KRAS突變中最為常見(jiàn)，主要出現(xiàn)在胰腺導(dǎo)管腺癌、結(jié)直腸癌、肺腺癌患者中，且多見(jiàn)于無(wú)吸煙史、PD-1抑制劑單藥療效不佳的人群。其中，胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）患者出現(xiàn)KRAS G12D突變比例最高（約40%），長(zhǎng)期缺乏有效靶向療法、且患者五年生存率低于10%。
GFH375為口服高活性、高選擇性小分子KRAS G12D（ON/OFF）抑制劑，通過(guò)非共價(jià)形式結(jié)合KRAS G12D蛋白，抑制其與下游效應(yīng)蛋白結(jié)合，從而在細(xì)胞中破壞KRAS G12D對(duì)下游通路的持續(xù)活化，最終高效抑制腫瘤細(xì)胞增殖。臨床前研究已顯示GFH375單藥對(duì)腫瘤生長(zhǎng)的抑制效應(yīng)隨用藥劑量和周期增長(zhǎng)而提升，且在激酶選擇性和安全性靶點(diǎn)測(cè)試中顯示低脫靶風(fēng)險(xiǎn)。
2023年8月，勁方醫(yī)藥與納斯達(dá)克上市公司Verastem Oncology（納斯達(dá)克股票代碼：VSTM）達(dá)成獨(dú)家授權(quán)及早期合作開(kāi)發(fā)協(xié)議。Verastem將作為獨(dú)家合作伙伴，獲得三款由勁方開(kāi)發(fā)、以RAS通路靶向藥領(lǐng)銜的創(chuàng)新療法在大中華區(qū)（包括中國(guó)大陸、香港、澳門(mén)、臺(tái)灣）之外的全球開(kāi)發(fā)和商業(yè)化權(quán)利。
