勁方醫藥宣布公司自主研發的KRAS G12C抑制劑GFH925單藥療法獲得美國食品藥品監督管理局（FDA）臨床試驗許可，可針對KRAS G12C突變型難治、轉移性結直腸癌患者開展一項多中心、開放標簽、隨機對照III期試驗。這是全球首個臨床獲批的KRAS G12C抑制劑單藥治療結直腸癌III期試驗，GFH925也是國內首個獲得晚期結直腸癌突破性療法認定的KRAS G12C抑制劑。目前GFH925治療晚期非小細胞肺癌的新藥上市申請已在國內受理，并獲得NDA優先審評資格、突破性療法認定。
此項試驗（GFH925X0301）將入組既往經兩線或以上系統性治療失敗、或對末次治療不耐受的難治、轉移性結直腸癌患者，旨在比較GFH925單藥與標準治療的有效性、安全性/耐受性差異。依據在2023年ESMO Asia（歐洲腫瘤內科學會亞洲年會）發布的兩項I期試驗匯總分析，GFH925單藥治療晚期結直腸癌展現了明確的有效性，客觀緩解率和中位無進展生存期均優于同類單藥療法、且接近同類靶向藥及EGFR單抗的聯合療法。
勁方醫藥首席醫學官汪裕博士表示：“很高興GFH925單藥治療結直腸癌的有效性及安全性得到FDA認可。我們相信此項臨床研究為晚期轉移性結直腸癌帶來臨床獲益、并提供更多的治療選擇，是GFH925臨床開發的重要里程碑，并為將來GFH925走向結直腸癌前線治療鋪平道路。目前，GFH925聯合西妥昔單抗一線治療非小細胞肺癌的歐洲多中心研究，已完成II期患者入組、初步研究結果已入選今年ASCO年會LBA（late breaking abstract）及口頭報告。我們針對GFH925自主設計的多個國際臨床方案，展示了勁方的‘全球新’策略、臨床團隊的原創研究能力、以及對RAS靶向藥管線的生物學機制深度理解。”
據世衛組織GLOBOCAN報告顯示，2022年全球范圍內結直腸癌新發及死亡病例在所有癌種患者中占比均超過9%，總病例數超190萬、死亡人數超90萬。結直腸癌人群中KRAS突變型患者占比約40%，G12C突變型占比則僅次于非小細胞肺癌。目前標準一線及二線治療主要基于化療藥物氟尿嘧啶與奧沙利鉑或伊立替康聯用，或聯合抗EGFR單抗（RAS野生型患者）、抗血管生成單抗等。
在發生肝、肺或腹膜轉移的結直腸癌患者中，KRAS突變型患者常表現為晚期、低分化、遠處轉移、生存率往往較低。相較于肺癌等瘤種，曾接受抗PD-1單抗等免疫檢查點抑制劑療法的結直腸癌患者比例較低，后線靶向治療有望呈現更好的安全性；此外，前線接受EGFR抑制劑治療會促發部分患者產生KRAS G12C在內的繼發性突變，因此結直腸癌后線治療存在巨大的未滿足臨床需求，也顯示了KRAS抑制劑應用于后線患者的市場空間。
參考文獻：
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關于GFH925與RAS蛋白
GFH925單藥療法治療晚期結直腸癌的兩項I期臨床數據于2023年登陸ESMO Asia年會壁報，600 mg BID劑量組患者確認的客觀緩解率為45.8%、疾病控制率為89.6%、中位無進展生存期為7.6月。目前GFH925新藥上市申請已獲得國家藥品監督管理局藥品審評中心受理并納入優先審評，同時獲得兩項突破性療法認定，治療至少接受過一種系統性治療的KRAS G12C突變型晚期非小細胞肺癌患者、及至少接受過兩種系統性治療的KRAS G12C突變型的晚期結直腸癌患者。
RAS蛋白家族主要分為KRAS、HRAS、NRAS三種亞型。其中，KRAS是最常見的RAS蛋白亞型，近90%胰腺癌、30-40%結腸癌、15-20%的肺癌患者體內均出現KRAS基因突變；其突變發生率大于ALK、RET、TRK基因突變總和。
作為一款高效口服新分子實體化合物，GFH925通過共價不可逆修飾KRAS G12C蛋白突變體半胱氨酸殘基，抑制該蛋白介導的GTP/GDP交換從而下調KRAS蛋白活化水平；臨床前半胱氨酸選擇性測試，也顯示了GFH925對于該突變位點的高選擇性抑制效力。此外，GFH925抑制KRAS蛋白后可進而抑制下游信號傳導通路，誘導腫瘤細胞凋亡及細胞周期阻滯，達到抗腫瘤效果。
