在近期海外媒體專訪中，歐洲權威肺癌專家、勁方KROCUS研究（氟澤雷塞聯合西妥昔單抗一線治療NSCLC）的主要研究者Rafael Rosell教授，對這項聯合療法的協(xié)同機制、研究成果以及未來前景做了詳盡分析和展望。他對此項歐洲多中心試驗的療效、腦轉移患者響應率、以及超越一線化療和氟澤雷塞單藥后線治療的安全性/耐受性感到驚喜，并期待這項研究在未來取得更多積極進展、并盡早成為肺癌一線治療的選擇之一。
依據今年ASCO年會口頭報告及突破性研究摘要（late-breaking abstract），KROCUS研究II期初步數據顯示：在33例可評估患者中，客觀緩解率（ORR）為81.8%、疾病控制率（DCR）為100%；基線合并腦轉移的患者（占入組患者32.5%）ORR為70%。此外，研究顯示總體安全性/耐受性良好，無4級或5級相關不良事件（TRAE）以及導致治療終止的TRAE發(fā)生，未發(fā)現兩種單藥之外的安全性風險。
KROCUS研究機制探索：有望破解KRAS抑制劑耐藥局限
本世紀以來，已經有數代EGFR、ALK靶向藥問世。但KRAS蛋白則長期被視為“不可成藥”靶點，KRAS突變的癌癥患者一直缺乏特定的靶向治療，這對有吸煙史的KRAS突變肺癌患者影響尤大。
但事實上，科學家對KRAS靶點的探索已始于上世紀80年代。至今，全球范圍內數千個團隊進行了長期研究，首個KRAS G12C抑制劑已在2021年上市；此外，還有超過十款在研產品處于臨床研究階段。Rosell教授表示：“如今，我們研究者也面臨新的挑戰(zhàn)——不僅要評估每款產品的療效，也要關注藥物的理化性質、安全性/耐受性，確保患者的生存質量提升、副反應盡可能最小。”
此前，最早上市的第一代KRAS G12C抑制劑客觀緩解率（ORR）在30-40%。Rosell教授表示這些療效數據與EGFR、ALK抑制劑單藥相差較大，并對KRAS抑制劑的耐藥機制進行過深入分析：“耐藥機制通常與分子層面的代償性生物通路相關，而EGFR正是RAS通路上游的生長因子受體之一。所以我們在KROCUS研究中將氟澤雷塞（KRAS G12C抑制劑）與已上市20年的西妥昔單抗（EGFR單抗）聯用，希望在治療過程中阻止EGFR激活并延緩耐藥。”
優(yōu)秀療效及安全性，為一線肺癌治療帶來新希望
“KROCUS研究II期試驗數據其實超出了我們預想，81.8%的ORR讓研究者感到驚喜；通過影像學檢測，我們發(fā)現受試者在治療過程中快速、明顯的療效。” 他還著重談到KROCUS研究對于腦轉移患者的療效。“腦轉移通常意味著更低的生存期和生存質量。這項試驗中，32.5%的受試者入組時即確認合并腦轉移，我們很振奮這些未經放療的患者，ORR達到70%。”
“與副反應更為明顯的化療等傳統(tǒng)標準療法相比，KROCUS研究顯示的安全性/耐受性非常理想，整體副反應較小、多為輕度皮疹，安全性也超越氟澤雷塞單藥治療二線及以上NSCLC。”Rosell教授表示沒有患者因為口服氟澤雷塞TRAE而停止治療，良好的安全性/耐受性對研究者和患者都是非常積極的信號，也提升了研究者對于這項聯合療法的信心。
結合自身數十年的肺癌診療經驗，Rosell教授表示：“癌癥產生的原因復雜多維，因此癌癥治療也不能限于單一手段。隨著患者的疾病進展，不同療法多管齊下至關重要——聯合療法正是其中的一種方式。”
KRAS賽道展望：期待KROCUS研究孕育全新一線標準療法
癌癥治療經歷了從傳統(tǒng)化療到靶向藥的治療時代，靶向療法的安全、低毒性有目共睹。化療的效果不能否認，但會帶來明顯的消化系統(tǒng)反應和嚴重的體重減輕等副作用。因此開發(fā)療效、安全性更佳的靶向藥是未來腫瘤治療的重要方向。
“KROCUS研究的療效鼓舞人心，我們也預期受試者的緩解持續(xù)時間會延長。但療法的安全性和療效，還需在更大規(guī)模的人群樣本中研究證實，這對于KROCUS方案成為全新一線標準療法至關重要；目前我們設計的注冊性研究是一項針對標準療法的頭對頭國際多中心試驗，需要在未來投入大量的資源以及數百名入組患者的規(guī)模。我們期待這項試驗能夠繼續(xù)推進并取得成功，為患者帶來新的希望。”
談到不同突變亞型、和聯合方案的KRAS抑制劑開發(fā)前景，Rosell教授表示：“從不可成藥到百花齊放，越來越多針對不同亞型的KRAS抑制劑采用單藥或聯合方案的療法進入臨床研究，這是非常積極的進步。這些產品之間并非彼此競爭，而是為研究者提供了更多的‘武器彈藥’，也期待未來有更多優(yōu)秀療法問世，為不同疾病階段的患者帶來了更多精準治療的新選擇！”
